天天微动态丨肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤分析

【摘要】黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，此类淋巴瘤多发生于胃部，也可发生于唾液腺、甲状腺、眼眶附属器、肺等部位。因肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤发病率极低，无特异性的临床表现，极易导致误诊或漏诊，本文通过回顾性分析１例误诊的肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床特点，并结合文献进行复习，以积累经验教训，加深对该病的认识，为临床工作提供参考，减少该病的误诊。

【关键词】淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织；非霍奇金淋巴瘤

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，起源于淋巴结外黏膜相关淋巴组织的低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤中边缘区Ｂ细胞淋巴瘤最常见的类型，也被称为结外边缘区淋巴瘤［１⁃３］。此类淋巴瘤多发生于胃部，少见于唾液腺、甲状腺、眼眶附属器、肺等部位［４］。本文报道１例我们临床工作中遇到的肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者的诊治过程，并结合相关文献总结经验，以供临床参考。

(资料图)

１临床资料

患者女，４７岁，因“体检发现双上肺炎性病灶４年余”于２０２１年１１月３０日收入贵州省人民医院呼吸科。患者４年多前体检时行胸部ＣＴ检查示双上肺病变，无任何临床症状，至当地医院就诊考虑“肺结核”可能，予以正规抗结核治疗１年，复查左上肺病变较前变化不明显，自行停服抗结核药后未进一步诊治。２０２１年９月１７日在贵州省人民医院门诊复查胸部ＣＴ示双肺上叶感染，结核待排除（见图１）。患者外院住院治疗，仍考虑“肺结核”可能，完善结核杆菌基因检测、结核分枝杆菌／非结核分枝杆菌⁃脱氧核糖核酸、肺泡灌洗液基因测序均阴性，经哌拉西林他唑巴坦抗感染等对症处理，肺部病变仍有所进展，收住本院。既往体健，无吸烟饮酒史。入院体格检查：体温３６.６℃，脉搏１００次／ｍｉｎ，呼吸２０次／ｍｉｎ，血压１１３／７７ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０.１３３ｋＰａ），胸廓正常，肋间隙正常，左上肺呼吸音减低，左上肺闻及干湿性啰音。心律齐，腹部查体阴性，上下肢无水肿。入院后辅助检查：血常规（急）示白细胞计数５.１０×１０９／Ｌ，淋巴细胞百分比１６.３％，淋巴细胞绝对值０.８３×１０９／Ｌ；免疫球蛋白Ｍ３.３７ｇ／Ｌ；红细胞沉降率３０ｍｍ／１ｈ；抗核抗体（Ｈｅｐ⁃２细胞＋肝细胞）⁃核型１核颗粒型（＋），抗核抗体１滴度１∶１００＋，抗核抗体（Ｈｅｐ⁃２细胞＋肝细胞）⁃核型２胞质颗粒型（＋），抗核抗体２滴度１∶１００＋；抗中性粒细胞胞质抗体、呼吸道肿瘤标志物、Ｃ反应蛋白、免疫球蛋白Ｇ４阴性。心电图示窦性心律不齐、电轴右偏（＋１０５°）。

２０２１年１２月２日胸部ＣＴ增强扫描示双肺上叶感染并实变，与２０２１年９月１７日胸部ＣＴ影像比较未见明显变化，病灶呈轻中度不均匀强化，其内可见血管影（见图２），另检查发现肝囊肿、左肾囊肿。彩色多普勒超声示左侧锁骨上探及一枚约０.８ｃｍ×０.６ｃｍ、被膜光滑、低回声、无血流的淋巴结。患者拒绝行肺功能检查。１Ａ、１Ｂ显示双肺上叶见斑片状、片状密度增高影，内见支气管气象；１Ｃ、１Ｄ显示左肺上叶病灶内见空洞影及斑点状高密度影；１Ａ、１Ｃ为肺窗影像图；１Ｂ、１Ｄ为纵隔窗影像图２Ａ、２Ｂ显示肺上叶见斑片状、团片状密度增高影，边界模糊，内见支气管气象；２Ｃ、２Ｄ显示左肺上叶病灶内见多发小空洞影及斑点状高密度影；病灶呈轻中度不均匀强化，其内可见血管影；２Ａ、２Ｃ为肺窗影像图；２Ｂ、２Ｄ为纵隔窗影像图入院诊断：①肺部病变性质：肺炎？肺癌？②肝囊肿；③左肾囊肿。因患者抗核抗体谱指标异常，请风湿免疫科会诊认为无免疫性疾病相关依据。于２０２１年１２月６日行经皮肺部病灶穿刺活检术。初步病理检查提示穿刺淋巴组织增生性病变，考虑非霍奇金淋巴瘤（Ｂ表型），类型考虑黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（黏膜相关淋巴组织淋巴瘤）；免疫组织化学检测结果示ＣＤ２０（＋），Ｂ细胞特异性激活蛋白（＋），ＣＤ７９ａ（＋），Ｂ细胞淋巴瘤２（＋），Ｂ细胞淋巴瘤６（－），ＣＤ１０（－），ＣＤ２３（残存滤泡树突细胞＋），细胞周期素Ｄ１（－），ＣＤ５（背景Ｔ细胞＋），ＣＫｐａｎ（－），细胞增殖核抗原Ｋｉ６７（１０％＋）（见图３）。外送肺组织肺泡灌洗液基因测序结果为阴性。综合实验室、影像学及病理检查等资料，患者诊断“肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤”明确，建议转血液科进一步治疗。转归：患者于２０２１年１２月１３日出院，因个人原因未至血液科住院治疗。出院后４个月电话随访，患者诉曾至北京某医院就诊，因当时无症状，未予药物治疗，建议定期复查，患者遂回家观察，当前一般情况良好。

２讨论

肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是肺原发性淋巴瘤常见的病理类型，仅占淋巴瘤发病率的０.４％［５］，因其发病率极低，临床表现没有特异性，极易导致误诊或漏诊。发病机制目前尚不明，考虑与吸烟、慢性炎症刺激及自身免疫性疾病相关［６］。

２．１临床表现及影像学表现

肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤常发生于６０岁以上人群，也可见于年轻患者［７］。患者可出现咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳、胸闷等呼吸系统相关临床症状，但大多数患者无症状及阳性体征，缺乏特异性［８］，在其他一些病例中，经常报道贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶和红细胞沉降率及Ｃ反应蛋白升高［９］，本例患者仅有红细胞沉降率升高。肺部ＣＴ图像上病灶呈多发和双侧分布［７］是主要的发病特征，表现多样，可表现为实变型、结节型、肿块型、磨玻璃样阴影型、弥漫性间质性肺疾病型［１０］，其中最常见的是实变型，其次是结节和肿块型［７］。充气支气管征、血管造影征、病灶边缘毛玻璃影均为伴发征象［１１］。实变型与大叶性肺炎类似，易误诊为肺炎［１２⁃１４］。本例患者偶然在体检胸部ＣＴ检查中发现病变，但无任何临床症状及体征，被误诊为肺结核，经过抗结核治疗后无好转，复查胸部ＣＴ提示肺部病变较前进展，完善结核相关检查，除外肺结核。于本院住院期间完善肺部增强ＣＴ检查，病变左侧病灶呈实变，其内可见充气支气管征、血管造影征，符合肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的影像学特点，双肺上叶可见密度增高影，结合患者白细胞、Ｃ反应蛋白正常，考虑肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤引起的阻塞性肺炎，因此当患者临床表现与ＣＴ不匹配时应高度警惕并进一步完善气管镜或ＣＴ引导下穿刺活检，减少误诊。正电子发射计算机断层显像／ＣＴ可发现大多数类型淋巴瘤，因其对１８Ｆ脱氧葡萄糖正电子发射断层显像中Ｆ脱氧葡萄糖的摄取减少，在评估黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的作用上尚有争议［１５］，本例患者未行正电子发射计算机断层显像／ＣＴ检查。

２．２组织病理学表现及支气管肺泡灌洗液检查、遗传学表现

肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤确诊的金标准是组织病理学。组织学特征是反应性淋巴滤泡周围肿瘤细胞的渗透和中心细胞样细胞，边缘区域扩大；肿瘤细胞可能类似于小的成熟淋巴细胞或单核细胞样淋巴细胞，具有明显的边界及丰富的细胞质，肿瘤细胞侵袭上皮致淋巴上皮病变；中心细胞样细胞为中小型淋巴细胞，核小而不规则［１６⁃１７］。免疫组织化学显示ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、Ｂ细胞淋巴瘤２（＋），ＣＤ５、ＣＤ１０、ＣＤ２３、Ｂ细胞淋巴瘤６、细胞周期素Ｄ１（－）［１，１７⁃１９］。组织标本的获取可通过经纤维支气管镜活检、ＣＴ引导下经胸细针活检、电视胸腔镜手术甚至开胸手术肺活检等方法［１８］，但最终方式需根据患者病变部位及自身情况决定。因患者病变靠近胸壁行支气管镜活检成功率低，故行经皮肺部病灶穿刺活检术，病理免疫组织化学结果提示ＣＤ２０（＋），Ｂ细胞特异性激活蛋白（＋），ＣＤ７９ａ（＋），Ｂ细胞淋巴瘤２（＋），Ｂ细胞淋巴瘤６（－），ＣＤ１０（－），ＣＤ２３（残存滤泡树突细胞＋），细胞周期素Ｄ１（－），ＣＤ５（背景Ｔ细胞＋），ＣＫｐａｎ（－），细胞增殖核抗原Ｋｉ６７（１０％＋），与上述文献报道的结果相符，确诊为肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。对肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者进行支气管肺泡灌洗液分析，可见细胞数增多，以淋巴细胞增多为主，与肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤细胞学特征一致，且呈Ｂ表型；荧光原位杂交技术检测支气管肺泡灌洗液细胞中的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位基因１（黏膜相关淋巴组织１）易位具有显著特异性，有助于诊断［２０⁃２１］。本例患者病灶位于外周，故未行支气管镜完善肺泡灌洗液检查。在黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中最常见的遗传学异常是易位，常见的易位包括ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）、ｔ（１；１４）（ｐ２２；ｑ３２）、ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）等染色体［１５］，ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）是最常见的易位，这种易位使凋亡抑制因子２和黏膜相关淋巴组织１基因融合转录进一步诱导核因子κＢ途径的激活，使细胞增殖［１，２２］。常在胃和肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中检测到这种易位［１９］。近年对于肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的基因分析较新进展为异位染色体ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１），使相关基因融合，在发病机制中起作用，对于诊断也具有重要意义，很遗憾本例患者未进行基因检测进一步分析，今后的临床工作中应开展此项检查，对诊断进行补充。

２．３治疗及预后

目前肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤尚无标准的治疗方案或指南，最佳治疗方案仍在争议中。因黏膜相关淋巴组织淋巴瘤具有惰性，病程缓慢发展，常见的治疗方案包括手术切除、放射治疗、化疗、免疫治疗［１，１６，２３⁃２８］。对于局部病变患者，手术切除是首选治疗方法［２９］。对于不能手术切除的广泛性疾病，可以通过其他治疗方案进行治疗，免疫治疗中利妥昔单抗主要用于肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者，具有改善患者生活质量及低毒性特点［３０］。有学者认为，无症状患者，可以通过等待和观察的方法进行管理［３１］。该病的治疗目前存在许多争议，应根据患者病情选择合适的治疗方案，本例患者无任何症状，且该病为惰性，故目前采用等待和观察的方法作为初始治疗。肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤通常预后良好，５年总生存率大于８０％［３２］，１０年总生存率约为７２％［２４］。总之，肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤在原发性肺肿瘤中极为罕见，由于其非特异性的临床特征和影像学表现，缺乏特异性标志物，易误诊为肺结核、肺部感染和肺癌，需通过病理和免疫组织化学来确诊，避免耽误诊治时机。当患者临床症状较轻而影像学表现重时，以及在抗感染、抗结核等治疗后均未好转时，应该考虑该疾病。该病的治疗，目前尚存在争议，需大规模研究进一步明确治疗方案。提高对这种罕见病的认识具有重要的意义，将为指导下一步治疗及患者预后带来益处。

作者：钟娟 叶贤伟 单位：遵义医科大学第一临床学院 贵州省人民医院呼吸与危重症医学科